FDA批准颈动脉窦刺激器 -江西省医疗器械行业协会

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FDA批准颈动脉窦刺激器

2019年12月09日 | 点击数：4588 | 【大】【中】【小】

——心衰患者将迎来全新治疗方式

美国FDA于今年8月16日批准了一款颈动脉窦刺激器，该系统将为心力衰竭患者提供一种新的治疗方式，并有望改善其生存质量。颈动脉压力感受器是人体天然的血液动力调节系统，该颈动脉窦刺激器通过刺激颈动脉压力感受器，触发人体自身血液动力调节系统。

在某些情况下（如患有高血压和心力衰竭），颈动脉压力感受器功能不正常，不能向大脑发送足够的信号，而导致大脑向身体（心脏、血管和肾脏）发出释放收缩血管、肾脏保水和盐、增加血压相关激素的信号。当颈动脉压力感受器被激活时，较强的刺激信号会被发送给大脑，作为反馈，大脑向身体其他部位（心脏、血管和肾脏）发出放松血管、抑制血压相关激素释放等信号，以抵消这种刺激。这一变化的直接作用是减少心脏后负荷，使心脏排出量增加，进而降低心脏的工作负荷。

设备作用原理

颈动脉窦刺激器由植入式脉冲发生器（IPG）、颈动脉窦电极导联和编程器组成。IPG通过电极向晚期心力衰竭患者的颈动脉压力感受器发送电信号，医务人员通过编程器对设备进行控制。

首先，医生将颈动脉窦刺激器的IPG植入患者的左侧或右侧锁骨下方，并在患者的左侧或右侧颈动脉窦处放置颈动脉窦电极，然后将IPG连接到颈动脉窦电极上。医生根据患者的病情对IPG进行编程，IPG通过电极向颈动脉压力感受器发送电信号。

该系统适用于对心衰药物治疗无效，NYHAⅢ级或Ⅱ级（近期出现Ⅲ级的情况），左室射血分数≤35%，NT-pr oBNP（N末端脑钠肽）<1600 pg/ml的晚期心力衰竭患者，及根据AHA（美国心脏协会）/ACC（美国心脏病学会）/ESC（欧洲心脏病学会）指南内容不适合接受心脏再同步化治疗（CRT）的患者。

若患者存在以下情况则禁止使用该设备：被评估为双侧颈动脉分叉位于下颌骨平面以上；颈动脉压力感受器损伤，或自主神经功能紊乱；患有未得到有效控制的缓慢性心律失常；经超声或血管造影发现颈动脉粥样硬化狭窄大于50%；经超声或血管造影发现存在颈动脉溃疡性斑块；已知对硅酮或钛过敏。

该设备在使用过程中常见的不良事件主要包括：中风、短暂性脑缺血发作（TIA）、全身性栓塞、外科或麻醉并发症、感染、伤口并发症、动脉损伤、疼痛、神经损伤/刺激、低血压或高血压危象、心律失常、IPG移位、颈动脉压力感受器损伤、纤维化、过敏反应、对使用者皮下等部位的一般损伤、再手术治疗、心力衰竭加重、心律失常、死亡等。

临床试验过程

申办方使用3只绵羊对12个测试样品进行了为期180天的动物实验，以评价该系统的安全性。与对照组相比，在180天的动物实验中未发现器械缺陷、组织病理学改变或与设备有关的不良事件。

随后，申办方在美国和英国共92家中心开展人体临床研究，以对该系统缓解心力衰竭症状的安全性和有效性进行合理评价，该临床试验数据是PMA（上市前批准）的决定性依据。临床试验采用前瞻性、多中心、随机对照研究的方式，自2016年4月5日开始，到2019年4月22日结束，共入组408例受试者。受试者按1∶1的比例随机进入试验组和对照组。试验组的治疗措施为器械+最佳的药物治疗，对照组仅采用最佳的药物治疗。在筛选期，受试者经过4周最佳的稳定药物持续治疗，并且症状稳定后才能参加该临床试验。对照组与试验组的筛选程序一致。试验组的访视开始日期为器械植入的日期，对照组的随访日期则以随机分组日期为始。

临床试验分为两个阶段。第一阶段主要收集所有受试者第6个月的临床试验数据［包括明尼苏达心力衰竭患者生活质量调查、六分钟步行试验（6MHW）、NT-pr oBNP、试验组的主要神经/心血管不良事件］，以获得PMA。第二阶段主要收集上市后的长期临床使用数据，以评估设备的长期安全性和有效性。

为保证临床试验质量，注册临床试验采用分组隐匿，NT-pr oBNP中心实验室检测，由独立的临床事件委员会、数据监查委员会和不良事件委员会对所有心衰住院和失访案例进行分析，并对临床试验进行质控。最后，由独立医生组成的执行指导委员会协助申办方制定和执行方案。

第一阶段临床试验最早于2018年10月结束，此时，试验组共入组139例，对照组入组155例。试验结果显示，MANCE未发生率为94.4%（95%可信区间下限89.7%），6MHW、QOL（生活质量）均达到最初的研究假设，但NT-proBNP并未满足研究假设。经进一步分析后发现，NYHA Ⅲ级或Ⅱ级（近期出现Ⅲ级的情况）、左室射血分数≤35%、NT-pr oBNP<1600pg/ml的晚期心力衰竭患者对设备的干预效果最敏感。因此，申办方以该适应证作为受试者筛选依据，继续入组符合要求的受试者。

2019年4月22日，第一阶段临床试验完成，此时共入组受试者408例。其中，试验组、对照组分别有130例、134例受试者符合新的适应证要求。对上述264例受试者进行分析的结果显示，MANCE未发生率为96.8%（95%可信区间下限92.8%）；试验组6个月6MHW变化量为48.6±66.3m，对照组6个月6MHW变化量为-7.9±88.4m；试验组6个月QOL变化量为-20.7±25.4，对照组6个月QOL变化量为-6.2±20.1；试验组6个月NT-pr oBNP变化量为-21.1±0.4%，对照组6个月NT-pr oBNP变化量为3.3±0.3%。最终，所有评价指标均满足最初的研究假设，产品被批准上市。

研发经验总结

心力衰竭是目前最常见的慢性疾病之一，探索心力衰竭的新治疗方式也是医药企业正在攻克的难题之一。该颈动脉窦刺激器的研发为心力衰竭治疗提供了全新的方式。

但是，我们也应清晰地认识到，全新产品的研发是一个动态的持续过程，需要研发人员不断探索，通过一系列试验来寻找合适的目标人群，并确定治疗部位、治疗方式、治疗周期等。因此，在对全新产品开展注册临床试验前，进行探索性研究至关重要。探索性研究能帮助研发者更好地了解产品，确定产品预期用途，选择合适的研究设计，并降低临床试验风险。

从该产品的注册临床试验过程中可以看出，申办方最初并未考虑进行探索性研究，但在按原计划完成临床试验并对结果数据进行统计分析后，申办方发现某些评价指标并未达到最初的研究假设，在对数据进行进一步分析后才发现了该产品的最佳目标人群。最终，申办方通过补充目标人群样本量继续进行临床试验，才使产品的注册临床试验结果满足PMA注册要求。最终的受试者人数达到408例。若申办方在一开始就进行探索性研究，所需的样本量可能会更少。

临床试验是一个环环相扣的过程，申办方需根据产品的研发阶段来开展不同的临床试验，以科学合理地验证产品。

（来源：中国医药报）

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