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上市药械组合产品大集合
2019年05月05日 | 点击数:349 | 【】【】【
    药械组合产品相较于单一的医疗器械,在增强药效、减轻药物副作用、预防并发症等方面有突出优势,具有广阔的发展前景。药械组合产品既可以是药物增强型医疗器械,也可以是以器械为基础的药物释放系统,前者主要包括药物洗脱支架、抗菌导管、药物增强型生物传感器、药物增强型整容设备等,以药物作为辅助治疗手段;后者包括各种透皮贴剂技术,以器械作为辅助给药手段。
 
    药物洗脱支架
    1997年,诞生了第一个用来治疗闭塞性冠状动脉疾病的支架,是管状或支架状的可膨胀金属网,用于防止血管球囊扩张成形术导致的急性血管栓塞。自应用于临床以来,裸金属支架一直受到血管再狭窄的限制,约有10%~50%的病例发生再狭窄,需要重复手术。此外,由于药物的生物利用度差、到达靶部位浓度低且有毒副作用等原因,预防支架植入后再狭窄的药物疗效通常十分有限。
    近年来,冠状动脉疾病的治疗已经由纯粹机械产品的研究转向测试和优化新的药物洗脱支架(DES)。这是一种支架和药物结合的技术,通过支架上喷涂的药物缓慢洗脱,抑制动脉内增生组织的生长,同时防止炎症反应出现,从而预防支架植入后的血管再狭窄。
    一般来说,DES主要由四部分组成:一是涂覆药物涂层的支架平台,用于在血管扩张后提供机械支撑,一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢或可降解高分子材料制成,通常为球囊扩张式;二是药物,通常包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物;三是聚合物载体,一般作为药物释放载体控制药物释放速度;四是输送系统。
    DES具有技术新颖、结构复杂、涉及学科领域较广、影响产品安全有效性因素较多等特点。目前已上市的药物洗脱支架,主要选择有长期临床试验佐证安全性的药物作为原材料,已被美国食品药品管理局(FDA)批准可用于DES药物的种类包括:西罗莫司(雷帕霉素)、紫杉醇、唑他莫司和西罗莫司衍生物(如依维莫司)。近年来,多种不同类型的药物,包括血管内皮生长因子(VEGF)、内皮一氧化氮合酶(eNOS)、抗细胞迁移药物(巴马司他)和基因治疗制剂(siRNA和质粒DNA)也开始与支架结合,未来有可能研发 上市。
    虽然DES在预防与裸支架系统相关的并发症方面具有优越性,但也面临着可能形成支架内血栓的新挑战,原因与金属基材导致的内皮细胞剥离相关。所以,研发人员开始使用生物可吸收的聚合物基质开发支架,聚合物基质可以扩张并充当支架以重新打开阻塞的动脉,而降解产物可通过生物化学方法或肾脏途径消除。日本医师Tamai等人开发出第一种由聚L-乳酸(PLA)制成的可生物降解的聚合物支架,并证明其在人体内具有安全性和有效性。截至目前,PLA仍是唯一被广泛研究作为聚合物支架平台的聚合物。
 
    药物增强骨科器械
    与自体骨移植相比,骨科植入术提高了功能性组织替代的功效,并减少了愈合过程中的出血机会和外观缺陷。然而,骨科植入物也存在感染、神经损失和骨质再吸收等重大风险。其中,植入后感染是最常见也是最关键的问题。植入手术后发生感染的患者将会导致延迟恢复、组织功能丧失、治疗费用和/或死亡概率增加。因此,预防感染比治疗感染更为关键,因为感染一旦发展,使用传统的抗生素疗法可能会导致严重的毒副作用。这时候,带有抗生素的骨科器械就能派上大用场,它能在组织愈合过程中洗脱足够的药物,以避免人体的全身性暴露。
    1969年,德国教授Buchholz等人首次研究出抗生素与骨科器械结合的技术。目前,基于骨科器械的药物输送系统已经取得了多项进展,为预防可能出现的植入继发感染、促进骨骼新生和骨骼缺陷愈合提供了更多选择。
    根据骨科材料的特性,使用局部抗生素的骨科器械可分为两类。第一类是由不可降解的聚合物制成,主要代表为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。PMMA是一种普遍应用的骨水泥,可以广泛浸渍生物活性剂,包括小分子量抗生素、模型蛋白和抗微生物肽。由于PMMA是一种不可生物降解的聚合物,因此完成药物释放后需要将器械从体内取出,这可能导致骨质丢失并需要进行软组织重建,这种缺点限制了它的临床应用。目前已有一些基于PMMA的抗生素浸渍骨水泥获欧盟注册审批,包括含有红霉素、粘菌素、妥布霉素的Simplex P (来自英国Stryter);含有庆大霉素的Palacos PMMA水泥(来自德国Heraeus)和Septopal的PMMA珠(来自德国E.Merck)。2003年,使用妥布霉素的Simplex P成为第一个被批准在美国使用的含抗生素的骨水泥。
    为了克服不可降解的骨科器械的缺点,含有合成生物模拟或可降解聚合物的抗生素骨水泥被研发出来,这就是第二类基于骨科器械的抗生素输送系统——仿生材料,例如磷酸钙和磷酸三钙,用以模拟羟基磷灰石(HAP,动物骨骼和牙齿的主要无机成分)。由于具有无毒性和高生物相容性,仿生骨水泥有增强新组织生长的能力,且可生物降解的材料能被身体降解、吸收和排泄,因此不需要手术切除和骨组织重建。
 
    骨移植修复药械组合产品
    目前,外伤、年龄相关疾病、退行性疾病和终末期器官衰竭等导致组织和器官修复材料的临床需求日益增加。在过去的50年中,骨再生技术已经有了较大发展。过去,自体骨移植被认为是骨重建的“金标准”,即从第二供体部位(例如髂嵴)取骨,用于稳定或填充骨缺损部位。但是,该项技术受到许多限制,如供区损伤、植骨量不足、不能制备特殊形状等。
    随着生物材料领域的技术进步和对骨性愈合分子生物学理解的加深,新一代合成骨替代物已能显著克服供体部位发病率相关的难题。例如,局部药物传递技术能够克服吸收不良、全身副作用等难题,其主要优点是能够在靶位点获得高水平的药物,如抗生素和化学治疗剂,而不会增加全身毒性,同时在长时间内提供持续释放。基于这项技术,药物输送系统(DDS)应运而生。DDS使生物信号分子能够以受控方式掺入并通过与生物材料组合来增强体内治疗功效,能够控制药物-组织浓度和输送的空间定位,这对安全性和有效性至关重要。
    除了考虑骨生长所需的理化性质外,成功的DDS还必须满足以下几点:一是药物在预定时间内受控释放;二是稳定和延长DDS的半程寿命;三是局部释放到靶组织;四是吸收加速。目前,研发人员正在探索不同的药物类别和目标在DDS中的应用,包括生物分子、抗生素和化学疗法等。
 
    抗菌中心静脉导管
    中心静脉导管(CVCs)常常用于向体内输送重要的流体,如肠外营养液、药物溶液、血液等,并可检测血流动力学状态。在美国和英国,每年有超过400万的心血管疾病患者被植入CVCs。需要注意的是,CVCs的使用也会引起感染,还有可能导致严重的并发症,增加患者额外的治疗费用,延长患者的住院时间。这些感染可能发生于植入的部位,也可能是全身性的。目前有几种预防措施可降低导管相关的感染风险,例如:改进导管插入前护理(皮肤消毒)、改进导管材料、在导管插入时使用最大的无菌屏障技术、使用葡萄糖酸氯己定抗菌透明敷料及使用抗菌CVCs等。在这些措施中,抗菌CVCs是近年来研究和使用最多的。
    生产抗菌CVCs的技术主要有两种。一种是将抗菌药物直接或者通过载体应用于导管表面,抗菌药物与导管通过静电相互作用结合。如果抗生素带负电荷,则可以使用阳离子表面活性剂十四烷基苄基二甲基氯化铵(TDBAC)。在室温下,将导管浸泡在TDBAC溶液中,从而使TDBAC应用于导管聚合物表面。通过TDBAC表面活性剂涂层,导管在抗生素溶液中孵育后,与带负电荷的抗生素结合。
    另一种方法是药物浸渍。在导管挤出前,抗菌药物被直接包载入聚合物导管本体材料中。辅料可用于提高药物溶解度、改善药物稳定性及增加或减少药物释放速率。然而,由于导管表面积的限制,可包载的药物和辅料的量是有限的。为了避免耐药性,单个导管建议使用一种以上的抗菌药物。目前被广泛应用的主要有两种组合:一组是二甲胺四环素和利福平(MR),另一组是氯己定和磺胺嘧啶银(C-SS)。这些药物具有广谱抗菌毒性,已被证明可以降低细菌对导管的黏附。
    基于以上两种技术生产的ARROWgard、BioGuard Spectrum Catheter和Cook Spectrum 等多个抗菌中心静脉导管已获得FDA批准并投入使用。BioGuard Spectrum Catheter采用的是TDBAC技术,在导管内外表面都涂覆二甲胺四环素和利福平(MR);而Cook Spectrum中心静脉导管则采用第二种技术,浸渍二甲胺四环素和利福平(MR)。
    众所周知,插入和移除CVCs会对患者造成一定的风险,因此次数越少越好。抗生素药物洗脱CVCs可以使用更长时间,降低患者感染风险。尽管抗生素的应用仍有一些问题需要解决,但抗生素药物洗脱CVCs可显著减少导管相关感染的概率,并最大程度提高CVCs的有效性。
 
    药物增强型生物传感器
    生物传感器是一种用来测定体内物质浓度的分析仪器。一般而言,生物传感器包括生物识别元件和能够检测特定生物反应并将其转化为信号的传感器。植入式生物传感器在监测与慢性病有关的生理状况的物质方面用途广泛。根据检测原理,生物传感器可分为光学生物传感器、电化学生物传感器、测温生物传感器和压电生物传感器。最常用的生物传感器是用于糖尿病管理的血糖传感器,目前科研人员正在研究不同类型的葡萄糖传感器,这些传感器使用不同的葡萄糖检测方法,范围从无创、微创到植入式。
    为了提高植入式生物传感器的生物相容性和使用寿命,各种天然和合成聚合物被用作涂层,以涂覆植入式生物传感器的表面,使传感器具有亲水性和柔韧性。其中胶原蛋白、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)均得到应用。虽然这些生物材料被认为具有相对的生物相容性,但大量研究表明,这些涂层仍然不能完全消除炎症反应。
    为了抑制与生物传感器植入和持续体内驻留有关的炎症和纤维化,科研人员使用了不同的策略,例如使用冻融技术将含有地塞米松的PLGA微球纳入PVA水凝胶中。冻融技术是一种物理交联方法,因此对电化学传感酶或药物洗脱聚合物(微球)无害。PVA水凝胶允许微球快速扩散到传感器,而PLGA微球提供地塞米松的控制释放。PVA水凝胶具有柔韧性好、能模拟人体软组织的特点,在大范围的温度和pH条件下稳定。这种复合涂层已经被证明可以控制急性和慢性炎症,并且只要地塞米松从涂层中释放出来,就可以更大程度抑制炎症反应和纤维化。
    除了设计之外,还有许多因素会对传感器性能产生重大影响,如患者的身体状况、传感器植入过程和异物反应。目前,药物增强型植入式生物传感器尚未商业化。与植入式传感器使用有关的许多问题仍有待解决,这些都是未来药械组合产品的研究方向。
 
    (来源:中国医药报)
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