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产品技术曲线助力医疗器械科技创新

2020年10月12日 | 点击数：4266 | 【大】【中】【小】

——以医用镁合金在骨科植入的应用为例

产品技术曲线是基于医疗器械产业大数据，分别对国产与进口产品数据库、专利库与研究文献库进行统计与分析建立的数据模型与评价体系，评估细分领域的产品与技术的成熟度及其所处的发展阶段，旨在为科研机构、研发企业、投资机构等提供技术评价的客观数据支撑。
2020年6月，众成医械研究院发布了2020年中国骨科植入产品技术曲线。目前骨科植入产品技术曲线点位共计40个以上，涵盖35类产品，30余种材料及关键技术。产品技术曲线上的点位区间分别代表着不同关键要素与市场方向。例如种子期的关键要素是"科技创新"，该阶段技术成熟度偏低，市场上暂无相应产品，是打造高精尖国产品牌的长跑赛道；推荐科研机构、研发企业重点关注（见表1）。

表1 成熟度区间的特征说明

植入类耗材领域的研究人员往往聚焦于课题本身，包括材料的合成、改性以及动物试验、临床试验等，对于市面上产品的研发进展、注册情况等缺乏客观的信息来源。而产品技术曲线能为研究机构、研发企业提供直观的定位，并解析各项产品技术的发展前景、研究进展、产品现状、创新趋势等。本文以种子期-可吸收镁合金产品为例，重点介绍产品技术曲线在科技创新方面的应用。

医用镁合金的发展前景
可吸收镁合金由于具有良好的可吸收性和生物相容性，具有可控的腐蚀速率，能促进成骨，并可在骨愈合后自行降解消失等特点，被誉为"革命性的金属生物材料"。
临床广泛使用的骨科固定器械材料以钛合金、不锈钢等惰性金属为主，存在需要二次手术取出或永久保存在体内的问题，例如，治疗骨折使用的传统钢钉，长期存留在体内会因腐蚀导致有害金属离子溶出，引发人体过敏，病愈后需通过二次手术将其取出。而现有可降解吸收材料（如聚乳酸、羟基磷灰石等）力学性能较差，无法对承受较大载荷骨创伤部位进行有效固定，应用范围有限。
可吸收镁合金骨科产品不仅能在骨组织完成修复和再生过程后自行降解，降解产物镁离子是人体必需元素，能促进骨组织愈合，也避免了需要二次手术取出带来的痛苦和经济压力，临床推广便利，市场前景巨大，可适用于不同骨折内固定的各种结构形式骨钉、骨板等新产品。同时，镁合金与人体骨骼密度最为接近（镁合金密度约为1.7g/cm3、人体骨骼密度约为1.75g/cm3），此外镁合金的弹性模量约为45GPa，也接近于人体骨骼（10~40GPa），能有效地缓解甚至避免"应力遮挡效应"。
2013年，中德生物镁合金骨科产品临床前研讨会上，专家们一致认为镁合金是与人体骨骼具有最好生物力学相容性的金属材料，有望成为实现上述愿景的突破口。目前全世界医用镁合金研究者、以及美国FDA、中国国家药监局、欧盟药监机构等均普遍认为医用镁合金的发展已经具备进入临床和实际应用推广阶段，且部分可吸收镁合金骨科器械已进入临床试验阶段。

医用镁合金的研究进展
早在19世纪初，镁金属作为骨科内植物材料用于人体治疗，例如镁金属线用于术中结扎止血。后因为镁金属机械性能与人体皮质骨相似，又有报告使用镁合金内植物治疗骨折，但其降解速度过快以及产生无法处理的氢气气腔而导致治疗失败率较高，镁合金材料作为骨科植入物的应用随之减少。
2007年，随着材料生产工艺的不断提高，有学者将镁进行合金化处理后，其机械性能、抗腐蚀性能等得到提高，且生物安全性未受影响，镁合金因此再次成为骨科领域研究热点之一。
2008年，美国国家自然科学基金会批复"革命性医用金属材料"工程研究中心，投资1800万美金用于可降解镁合金材料及植入器件研究。
近十年，上海交大丁文江院士、袁广银教授团队科技攻关，成功解决了医用镁合金的"均匀可控降解"的国际性难题，取得了世界公认的成果。
2010-2018年，全球各国对镁合金材料进行临床试验，并取得一定的临床进展。不同镁合金均有良好的治疗效果，但尚无研究明确哪种治疗效果最佳。目前临床试验均未观察到纯镁及镁合金螺钉周围估值内及软组织内有大量气体聚集，仅有少量气体，但均在2个月内备完全吸收。气体量不多原因可能与螺钉体积小有关，若后期使用较多数量的螺钉或体积较大的镁合金板或者假体时，降解过程可能产生大量气体聚聚于周围组织内。
因此现阶段镁合金在骨科应用中存在的主要挑战仍然是如何控制合金降解速率和气体的产生速度，采取主要方法是合金化和表面涂层技术。表面涂层技术，包括钙磷陶瓷涂层（羟基磷灰石HA）、聚合物PLA涂层、氟化物涂层等，可保证骨折愈合早期不被降解，维持其内固定作用。而新型合金化方式将具有生物相容性的稀土元素加入镁中，降低降解速率，避免气体聚集，并在局部持续提供一定浓度的镁离子，提高抗菌及促骨修复效果。

医用镁合金的产品现状
目前，我国的可降解金属研究与国际同步且水平相当，特别是可降解镁合金的设计与制备、表面改性、降解行为、生物相容性等方面已开展了大量的探索研究工作并已开始进入临床应用研究阶段；除此之外，我国还率先在国际上开展了可降解金属的临床试验研究（目前仅有德国、中国和韩国）的国家。
虽然国内暂时没有镁合金植入物注册产品，但宜安科技研发的镁骨钉已于2020年5月通过欧盟医疗器械考核，取得CE认证，并已开展美国FDA注册申请，藉此推动同类产品在海外市场投放。在可期的2-3年时间里，镁骨钉将迎来技术转化的风口而正式进入市场化阶段。
从我国镁骨钉产品的发展历程看，早在2009年，宜安科技在香港生产力促进中心的支助下，与重庆大学共同研制了99.999%高纯镁制备方法。同年，通过与多所高校、研究院合作，宜安科技还建立了省级轻合金工程技术研究开发中心。在此之后，宜安科技与中国科学院金属研究所主任杨柯教授及其团队合作，开发生物可降解镁合金骨科植入物产品，又聚集了德国、香港中文大学、北京大学等优势单位的研究力量，以宜安科技为依托单位，成功申请广东省创新团队项目。2014年公司申请的"可降解镁骨内固定螺钉"产品已经通过创新医疗器械特别审批申请审查,正在中国食品药品检定研究院进行注册型式检验。2015年医用镁合金产业技术创新战略联盟成立，也开始研究镁钉及推进国家药监局注册申报，并于2019年7月12日正式获得临床试验批件。预计可降解镁骨内固定螺钉将于2021年在国内注册上市，并填补市场空白，拥有超过100亿元的市场空间。

医用镁合金的创新趋势
医用镁合金骨科类产品经过数十年的艰辛探索，终于在镁骨钉产品上有突破性进展成果。2020年7月16日，国家药监局医疗器械技术评审中心启动编制"可降解镁金属骨科植入物注册技术审查指导原则"，将加快医用镁合金在骨科植入领域的产品注册上市。然而，骨板、脊柱类、关节类等方向上的应用任重而道远，如何通过调控镁合金结构与组成、优化表面处理方法来控制降解速率，解决缓解氢气聚集问题是未来研发创新的突破点。
此外，医用镁合金在心血管支架、齿科等医用耗材领域的应用研究也在逐步推进，在可期的未来，医用镁合金在非承重部位的固定植入物领域将全面替代不锈钢和钛合金。

（来源：中国食品药品网）

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