为加强对医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，根据《医疗器械注册与备案管理办法》，9月28日，国家药品监督管理局发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》）等5项技术指导原则。《指导原则》有哪些重点内容？其他4项指导原则在实际中应如何运用？

   《指导原则》重点内容梳理

    《指导原则》进一步厘清了临床评价和临床证据相关概念，阐述临床试验、临床数据、临床评价以及临床证据之间的关系。同时，明确临床评价主要是为回答：“医疗器械在按照要求使用时，应能够达到其预期性能；与预期受益相比，其已知的、可预见的风险以及副作用已被降至最低且可被接受”的要求。这一规定是基于《医疗器械安全和性能基本原则》对医疗器械的要求。因此，在进行临床评价前，注册申请人应先根据《医疗器械安全和性能基本原则》进行医疗器械风险识别与控制，与风险管理文件相互参照，以确认临床评价的范围。

    《指导原则》对临床评价相关概念进行重新定义，明确指出临床评价是一个持续进行的活动，并要求注册申请人需在产品全生命周期中进行周期性审核并更新临床证据。

    医疗器械全生命周期临床评价是《指导原则》反复强调的一个概念。在设计开发阶段，临床评价需确定上市前产品评价所需的临床数据，判断是否需要开展临床试验以及需要观察的临床终点。产品上市后，随着产品安全性、临床性能和/或有效性信息的不断更新，需周期性的进行临床评价。持续开展临床评价使注册申请人可根据相关法规要求，对产品风险受益的重大变化，或者需对禁忌证、警告、预防措施或说明书等方面进行变更时，向监管机构申请变更注册、说明书更改告知等事项。以往注册申请人只是将临床评价视为上市前的一个注册要求，对于产品上市后的临床数据收集并不在意。但从科学角度看，上市前的临床评价并不足以完全对申报产品的安全性和有效性合理评价，有些罕见不良事件并不能在注册前研究中发现。此外，许多医疗器械是不断地通过上市后改进完成产品升级换代。若没有上市后临床数据的支撑，有些产品的升级换代工作可能难以开展。

    根据多年实践经验，《指导原则》梳理了临床评价的流程，帮助注册申请人重新理性看待临床评价过程。临床评价路径的选择不再是以前简单的yes/no的选择，而是先识别需要临床数据支持的安全和性能基本原则；然后识别与产品及其适用范围相关的可用的临床数据；接着根据产品在适用范围下的安全性、临床性能和/或有效性的论证需要，评价临床数据的适宜性和贡献；随后在上述流程的基础上，根据安全性、临床性能和/或有效性剩余问题的解决需要，产生新的临床数据；最后汇总所有临床数据，得出产品安全性、临床性能和/或有效性的结论。也就是说，注册申请人需要根据手中掌握的临床数据是否足够回复申报产品安全性和有效性问题，再决定采用何种方法收集临床数据以补充回复。临床数据的来源包括：1）申报产品上市前和上市后临床试验数据；2）同品种医疗器械上市前和上市后的临床试验数据；3）已发表和/或未发表的申报产品或同品种医疗器械的临床经验数据；4）其他来源的临床经验数据，如登记研究、不良事件数据库和病历数据等。

    《指导原则》指出，医疗器械临床评价需从临床角度确认申报产品的安全和性能基本原则，确定临床评价范围，不能仅仅从技术角度分析；需要特别关注设计特征或者目标使用人群；临床评价范围的确定需依据风险管理文件，二者可相互参考；临床评价需关注剩余风险的可接受性。

    《指导原则》拓展了同品种医疗器械的概念。需要注意同品种医疗器械包括可比器械和等同器械两种情形。而对比器械是否可以作为可比器械和等同器械的前提条件是，两者是否具有相同的适用范围。论证申报产品与对比器械广泛相似性的考虑事项需要参考指导原则的要求。

    《指导原则》指出，申报产品基于无经验或经验极少的新技术或者现有技术扩展适用范围的高风险产品，同品种医疗器械的临床数据无法用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性时，更有可能要求提供临床试验数据。

    《指导原则》对临床评价人员的专业水平以及经验有新的要求，并且需要论述临床评价人员选择的合理性。

    临床评价的数据/文件主要来源于临床文献数据、临床经验数据、临床试验产生的数据，这部分的核心要求与2015年版《医疗器械临床评价技术指导原则》大同小异。《指导原则》对临床数据的评估维度进行了更新完善，强调从适宜性、相关性、贡献度、影响因素等多个维度进行综合的分析判断，并协助建议了临床数据的评价标准。临床数据的分析阶段的要求依旧是，确定经评估适用的临床数据集，是否可用于产品的风险/受益分析，产品安全性、临床性能和/或有效性的论证。

    其他指导原则关注点

    与《指导原则》同时发布的，还包括《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》4个指导原则。完成上述同品种临床评价分析后，就可以根据《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》的要求和格式，编写临床评价报告。

    当其他数据来源（如非临床测试、已有临床数据等）不能论证产品对于安全和性能基本原则的符合性时（包括安全性、临床性能和/或有效性，以及受益/风险比的可接受性）时，需要开展临床试验。开展临床试验时，获得的数据用于产品临床评价过程且为临床证据的一部分。在考虑是否需要开展临床试验时，需考虑对于特定产品在其适用范围下，是否存在需在临床试验中解决的安全性、临床性能和/或有效性的新问题。通常，此类问题更多见于高风险和/或新型医疗器械。具体要求可以参考《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》《医疗器械临床试验设计指导原则》《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》等文件。

    对于需要进行临床评价的第二类、第三类医疗器械，若通过等同器械的临床数据进行临床评价，需要进行等同性论证。等同性论证则需要根据《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》的要求执行。等同性论证时，需要先选择对比器械。对比器械应与申报产品需具有相同的适用范围，相同或相似的技术特征和生物学特性。对比器械应已在境内获准注册。等同性论证时，尽量选择一个对比器械，以简化和促进等同性论证过程。当选择一个以上的对比器械时，注册申请人应说明理由，并将多个对比器械分别与申报产品进行充分对比，以论证多个对比器械的数据可用于支持申报产品的安全有效性。可能采用多个对比器械的情形一般有两种情形。一是，申报产品设计源自于相同适用范围的不同对比器械；二是，申报产品适用范围综合多个对比器械，各组合间不会相互影响。

    《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》鼓励注册申请人在可行的前提下，选用本企业改进前的产品即前代产品或同系列产品，作为对比医疗器械。等同性论证主要从两方面着手：一是申报产品与对比器械是否具有相同的适用范围；二是申报产品与对比器械是否具有相同/相似的技术特征、生物学特性。其中，适用范围是否相同是最基础的论证工作。对于技术特征、生物学特性的相似性论证，《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》也给出了一些建议。如，当申报产品的主要组成材料与选择的对比器械不同时，若该材料已用于具有相同适用范围且已在境内获准上市的同类产品，注册申请人可从材料变化对该产品临床安全有效性的影响、材料性能差异、材料与结构的相互作用、使用该材料的具有相同适用范围的已在境内上市的同类产品的数据等方面进行充分分析，有可能得出“申报产品与对比器械相比，未出现可能引发重大风险或显著影响有效性问题”的结论。《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》对等同性论证的支持性资料包括哪些内容，如何论证也作了说明。此外，还强调当使用非公开数据和信息，需提供数据使用授权书，以保证数据来源的合法性。

    《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》主要阐明用于医疗器械注册申报的临床评价报告需包含的主要内容并细化相应要求，为注册人编写上市前临床评价报告以及药品监督管理部门审评上市前临床评价报告提供技术指导。相较于2015年版《医疗器械临床评价技术指导原则》的附件要求，主要区别在于更新了“申报产品与对比器械的对比表”和增加“通过临床试验数据进行分析评价”两部分内容。以前的对比表相对刻板、模块化，而《指导原则》要求的对比表更多的是一种方向性要求，具体的对比内容需要结合产品本身的适用范围、技术特征、生物学特性确认。

    总体而言，为了与新修订《医疗器械监督管理条例》相一致，《指导原则》将《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的资料编写要求从旧指导原则中移除，单独设置《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》。《指导原则》是根据实践经验、最新法规进展对其进行更新完善，其要求更加灵活以例适用于更多的情况，但这也对临床评价人员提出更高的要求；进行临床评价前应先识别临床评价范围，再开展后续工作；《指导原则》将医疗器械全生命周期理论纳入其中，注册申请人今后不能仅仅关注注册前的临床评价；同品种医疗器械分为可比器械和等同器械两种情形，这种的分解更符合实际情况；同品种医疗器械临床评价的对比表只列出方向性要求不再对具体内容进行设置。

      （来源：中国食品药品网）