近年来，真实世界（Real-World Data，RWD）的潜在价值受到各界广泛关注，多个国家和地区的监管机构已经发布相关指导文件或部署相关工作。
真实世界数据一词未被提出和广泛强调之前，已被广泛使用在药品医疗器械上市后安全性评价、不良反应/事件监测等安全性监管环节。随着医疗信息化的普及和个人健康数据的可及，真实世界数据及其衍生的真实世界研究（Real-World Study，RWS）和真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）作为近年来临床研究领域的热点，逐渐受到研究者重视。监管领域也开始重视RWE对药械监管的价值，在既往安全性监管的基础上，已初步尝试引入真实世界证据支持有效性监管决策。各国监管机构也加紧布局，开展相关工作，发布相关指导文件。美国FDA率先于2017年正式发布《利用真实世界证据支持医疗器械监管决策》的指导原则，于2018年发布《真实世界证据项目计划框架》,全面介绍FDA已经进行及计划开展的将真实世界证据用于药械监管的相关工作。欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部、日本药品和医疗器械综合管理机构（PMDA）等监管机构也均有相关工作计划及指导文件发布。我国药品监管机构先后发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》和《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，标志着我国药品监管机构将RWE用于支持药械监管的工作已全面展开。
正确认识
如何生产高质量真实世界证据用以支持药械监管，是监管者、申办者、研究者共同关注的核心问题。厘清真实世界数据相关概念，明晰真实世界证据在药械监管中的适用范围，正视真实世界研究与传统临床试验的关系，是生产高质量真实世界证据支持监管决策的关键。
RWD、RWS、RWE为递进关系
在讨论RWD、RWS、RWE三者的概念与关联时，应首先对RWD的概念进行清晰定义和理解。RWD的定义在不同组织、机构间存在一定差异。
RWD概念产生的早期，被定义为“传统临床试验以外的数据”。尽管该定义以研究设计的角度将RWD与传统临床试验数据做出了划分，但这种“排除法”定义方式并未体现RWD的核心内涵，且对“传统临床试验”中“传统”的界定较为困难。因此，美国FDA及我国药监部门在最新发布的相关指导原则中，均将RWD定义为“来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据”。该定义反映出RWD的两个核心内涵，即采集条件为日常常规采集，数据内容反映患者健康状况或诊疗保健。在该定义背景下，可以简单识别出常见的RWD来源：医院日常诊疗过程中产生的电子病历（EMR）或电子健康档案（EHR）数据、医保数据、产品和疾病登记数据，以及反映患者健康的个人数据（包括家用设备或个人移动设备等）。
在明确RWD的定义后，RWS、RWE的内涵也相应明确，即RWS是基于特定临床问题，利用RWD开展的临床研究；RWE是整理、分析RWS后，所得到的可回答相应临床问题的临床证据。这也清晰体现了RWD、RWS、RWE三者的关联：提出临床问题，利用RWD开展RWS，通过RWS获得RWE。
与RWD相对的不是传统临床试验数据，而是以研究为目的、特定额外采集的数据。需要特别注意的是，RWS的数据并非100%来源于RWD，绝大多数研究需要在日常采集RWD的基础上，补充采集与研究问题相关的特定数据，包括对患者进行额外随访、对辅助检查资料进行再评价、对特定疗效指标进行评价等。同时，临床试验中也有部分数据来自日常诊疗，尤其是实用临床试验（又称实效临床试验，PCT）。PCT是RWS的重要研究设计，在随机化干预的基础上，其主要的研究数据来自RWD。因此，一项RWS的重要特征不在于它的研究设计是属于观察性研究还是随机对照试验，而是其研究数据的来源是以为研究特定额外采集的数据为主，还是以RWD为主具体示意图见图）。
真实世界证据与传统临床试验证据互补
药械产品在上市前，前期基础研究及临床试验获取的与其安全性相关的信息有限，需要通过不良反应/事件监测、开展上市后安全性评价等手段，进一步对已上市产品的安全性信息进行收集和评价。因此，当前，RWE在药械安全性监管中发挥着核心作用。而在有效性监管方面，RWE发挥的作用比较有限。在美国和我国药监部门发布的最新指导原则中，详细指出了RWE用于药械有效性监管可探索的适用范围，包括调整已上市产品说明书（增加/调整适应证或适用人群范围，调整药品剂量、剂型、给药条件等）；为药物上市后再评价提供证据；辅助设计临床试验（为制定样本入选和排除标准、样本量估计参数、非劣效界值确定标准提供参考依据等）。
值得特别提出的是，监管机构在对药械进行审评审批时，仅有为数不多的特例采纳RWE支持审批决策，这些案例绝大多数属于个别肿瘤治疗和罕见病领域。当开展随机对照试验不符合伦理或不可行，且前期数据表明产品预期疗效较好时，监管机构认可单臂干预性试验，并将RWE作为对比对象。我国相关指导原则也特别举例说明了在我国利用RWE支持药械上市审批的可探索模式，包括特定急需产品在国内特许使用或有条件批准后积累RWE作为必要的补充证据，名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发等特殊情况。对于新药、创新医疗器械等全新产品的上市审批，由于未产生过临床使用RWD，直接利用RWE支持上市审批的情况十分罕见，特殊情况也需要谨慎处理。因此，通过传统的、严格控制的随机对照试验获得偏倚风险最低的临床证据，仍是目前药械审批环节最重要的证据组成。RWE作为证据的补充，为传统随机对照试验未能覆盖到的问题提供支持。RWE和用于上市审批的临床试验获得的证据是互补的证据体，在讨论RWE和传统临床试验时，不应强调二者孰优孰劣，更不能抱有“传统临床试验局限性太大”“真实世界研究将取代随机对照试验”等错误观念。应正视二者的互补关系，在回答不同的临床问题时，选择恰当的研究类型获得相应的证据。
把握重点
生产真实世界证据支持药械监管的主要环节为：产生监管关注的临床问题—评估目前现有或考虑收集的RWD是否适用—设计并开展RWS—分析总结获得RWE—监管机构评估并做相应决策。这也体现了RWD—RWS—RWE递进的关系。只有高质量的、可靠的RWE才有可能被监管机构采纳。总结目前发布的相关指导原则，可以根据以下三方面梳理上述环节中研究者、申办者、监管者应关注的重点。
严格把控RWD数据适用性
数据适用性有两个核心维度。首要维度是相关性，即现有RWD或打算收集的RWD是否包含可以回答所关注临床问题的信息。应先有临床问题，再开展研究回答问题，即应采用问题导向型研究模式，而不是医疗大数据挖掘的数据导向型研究模式。不可否认，医疗大数据和先进的数据挖掘技术提供了产生RWE的新角度和新方法，有重要价值，但其以挖掘阳性信号为目的的研究方式可能会导致得出带有误导性的偏倚的研究结论。因此，监管机构在考虑是否采纳RWD时，需先应有临床问题，再判断RWD是否包含回答问题所需的暴露、结局、关键协变量等关键信息。
适用性的第二个维度是数据可靠性，即RWD在相关性良好的基础上，其质量应满足能够获得可靠结论的基本要求，可从数据收集时的完整性、准确性、透明性（可溯源性）几个维度评价其可靠性。同时，需要对数据收集、数据管理全过程实施相应的质量保证措施。
RWS的研究设计需科学严谨
研究设计也需首要考虑待解决的临床问题，以问题为导向，结合对RWD适用性的评估情况，选择恰当的研究设计类型，确定合适的暴露、结局、协变量指标及测量方法，同时选择正确的统计分析方法进行评价。监管机构对研究设计的评判标准为该RWS设计是否能够提供充分的科学证据以回答监管关注的临床问题。
我国指导原则将RWS的研究设计类型分为三大类：一是利用RWD开展的随机对照试验，即实用临床试验（PCT）；二是利用RWD作为外部对照的单臂临床试验；三是观察性研究。不同研究设计类型对偏倚、混杂的控制能力不同。由于PCT可以利用随机化的干预分配方式控制在比较过程中产生的选择偏倚，是回答药械产品在实际诊疗条件下临床实际效果相关问题的最优设计，由其产生的RWE更容易被采纳。
任何设计类型的RWS，都应重视对偏倚风险的控制。我国相关指导原则也对RWS可选择的统计分析方法做了较为详实的建议。
产生RWE的全过程应满足监管要求
RWS的执行质量是否达到监管要求，是监管机构采纳RWE支持监管决策时的重点考察因素。FDA指导原则特别指出，应重视研究整体透明性。确保临床研究整体透明化、保证所获证据客观公正，应注重研究方案的伦理审查与注册公开，确保知情同意过程、临床研究过程可溯源，研究结果也应规范报告并及时公开。FDA还倡导在RWS中利用电子化源数据，提高研究效率和数据质量。
此外，还应重视临床研究本身的合规性，例如RWD数据获取的正当性、患者数据的隐私保护措施、研究是否需要患者知情同意、研究的伦理审查等涉及RWS合规和伦理的问题。尽管相关内容在目前的指导原则中暂未做充分阐述，但美国和我国的相关指导原则均强调，建议研究者和申办者在前期设计阶段与监管机构密切沟通讨论。
迎接挑战
当前，我国在生产高质量RWE支持药械监管决策方面，仍存在诸多挑战。例如，RWD在我国可及性较差，公共来源RWD（医保数据、死亡登记数据等）较难获取使用；医院出于安全性考虑，研究者直接使用常规诊疗数据开展临床研究也存在较大阻力。此外，现有的院内诊疗数据缺乏统一标准，数据质量不高，且大量数据为文本化的非结构数据，难以直接利用。对于这些问题，可从政策和技术两个层面考虑解决。
在政策方面，国家应进一步为开展真实世界研究创造政策环境。
2018年，为充分发挥海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区先行先试作用，国务院批准部分临床急需进口药品、医疗器械由海南省政府实施进口批准，并在博鳌乐城先行区内的指定医疗机构使用，为这类产品在全国范围批准上市前获得临床真实世界数据提供了条件。国家药监局批准由海南省药监局组织开展博鳌乐城先行区临床真实世界数据应用试点工作，探索加快临床急需药械在我国注册上市的有效路径。试点工作为我国真实世界研究提供了宝贵的政策环境。产品还未在全国全面批准上市，便可获得在试点医院进行诊疗实际应用的RWD，并将RWD用于支持加快注册审批流程，这一模式属于国际首创。试点工作也为监管部门、学术领域和药械行业制定RWD数据标准，探索新的高效且可靠的数据采集模式创造了难得的实践条件。就目前RWD可及性不高的问题，国家应进一步制定政策，鼓励公共来源RWD共享，鼓励医院对研究者、申办者开放合理合规获取诊疗数据用于开展RWS的权限。
在技术层面，应积极利用新技术、新手段为收集真实世界数据提质增效。
相比较于传统随机对照试验，为积累充足的、有把握的信息，RWS通常在更大临床应用范围的人群中进行，收集的研究样本数量和数据维度均较大。为达到监管机构对数据完整、准确、可溯源的要求，传统纸质数据采集或电子誊录式的数据采集模式对人力成本要求明显增大，因此，需要更高效、更快捷的数据收集模式。
随着诊疗信息化的推进，诊疗数据已经以电子化的形式记录于EMR中。如果医院信息系统与临床研究数据管理系统之间实现一定程度的电子数据交换，将大大提高RWS的研究效率。医院可在诊疗业务系统之外，建立临床研究源数据管理平台，作为诊疗系统与研究数据采集系统的桥梁。同时，在该平台上利用智能化信息技术，对研究病例对应的EMR中的源数据进行自动获取，对于非结构文本数据进行智能化加工提取和辅助研究者医学判定，最终将结构化、标准化和去隐私化的临床研究数据用于临床研究的数据管理，以达到提高RWS数据收集效率与质量的效果。
（来源：中国医药报）
